Resultados de la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología

Datos nuevos presentados el día de hoy en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH, por sus siglas en inglés) en San Francisco, California sugieren que el actual perfil de seguridad y eficacia de ibrutinib como agente único se mantuvo constante con un seguimiento continuo a mayor plazo en pacientes con linfoma de células del manto (LCM) recaído/refractario, según lo anunció hoy Janssen Research & Development, LLC (Janssen).

 Ciento once pacientes del estudio multicéntrico, abierto, Fase 2 PCYC-1104 recibieron 560 mg de ibrutinib una vez al día hasta presentar progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Ibrutinib demostró una tasa de respuesta global (ORR, por sus siglas en inglés) de 67 por ciento, con una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés)  de 13 meses. Los datos de seguimiento a 2 años presentados en la Reunión Anual de la ASH por el Dr. Michael Wang, del Departamento de Linfoma/Mieloma del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas e investigador principal del estudio pivotal de registro PCYC-1104, muestran que casi un tercio de los pacientes (31 por ciento) se mantiene libre de progresión después de 2 años y que 47 por ciento de los 111 pacientes del estudio se mantiene con vida. Se presentaron asimismo datos adicionales de otro estudio de ibrutinib en LCM (SPARK, MCL2001) donde se analizó la resistencia primaria en pacientes con LCM recaído/refractario.

 “La seguridad y la eficacia observadas a través del tiempo con el uso del fármaco como agente único en pacientes con linfoma de células del manto recaído/refractario son sumamente alentadoras”, manifestó Wang.^†

 “Estos datos confirman adicionalmente el potencial de uso como una opción de tratamiento a mayor plazo, y que ha demostrado un impacto positivo en forma directa en nuestros pacientes con LCM.” 

“El que los datos para el medicamenteo, se mantengan en concordancia con lo observado previamente es una noticia extremadamente positiva”, declaró Peter F. Lebowitz, M.D., Ph.D., Director Global de Oncología de Janssen. “Otros hallazgos nuevos presentados en la reunión contribuyen a nuestro conocimiento sobre la terapia; los mismos incluyen el impacto de las potenciales mutaciones de resistencia sobre el tratamiento con ibrutinib y su utilidad en pacientes que han tenido respuestas desfavorables al tratamiento previo, tal como la quimioterapia.”

 El estudio PCYC-1104 sirvió como base para la aprobación de ibrutinib para pacientes con LCM que han recibido al menos una terapia previa, otorgada el 13 de noviembre de 2013. La aprobación acelerada fue otorgada para esta indicación con base en la tasa de respuesta global (ORR, por sus siglas en inglés).

No se han establecido mejoras de la supervivencia o de los síntomas relacionados con la enfermedad hasta el momento. La continuidad de la aprobación para esta indicación podría depender de la verificación del beneficio clínico en estudios confirmatorios. 

Los eventos adversos (EAs) Grado 3 o superior más comunes en el estudio fueron: infección (28 por ciento), diarrea (5 por ciento) y sangrado (6 por ciento). Se presentaron EAs de Grado 3 o superior en 81 por ciento de los pacientes y se presentaron eventos adversos serios (SAEs, por sus siglas en inglés) de cualquier grado en 63 por ciento de los pacientes. Los EAs de cualquier grado reportados con mayor frecuencia (ocurridos en >30 por ciento de los pacientes tratados con ibrutinib) fueron: infección (78 por ciento), diarrea (54 por ciento), sangrado (50 por ciento), fatiga (49.5 por ciento), náuseas (33 por ciento) y disnea (falta de aliento) (32 por ciento). Se reportó la discontinuación del tratamiento a causa de EAs en 11 por ciento de los pacientes.

 Resumen #4471: Ibrutinib en pacientes con LCM que mostraron progresión después de un régimen que contenga rituximab y después de recibir bortezomib

 Un segundo póster presentado el día de hoy por el Dr. Wang reportó los datos de un estudio multicéntrico, de un solo brazo, fase 2 (SPARK) que evaluó ibrutinib administrado una vez al día en dosis de 560 mg en pacientes con LCM recaído/refractario que habían recibido un régimen de tratamiento que contenía rituximab y habían mostrado progresión después de recibir al menos dos ciclos de bortezomib. Tras un seguimiento mediano de 14.9 meses, la tasa de respuesta global (ORR) (objetivo primario) evaluada por un Comité de Revisión Independiente (IRC, por sus siglas en inglés) fue de 62.7 por ciento (CI de 95 por ciento, 53.7-71.8%) y 20.9 por ciento de los pacientes alcanzó una respuesta completa (CR, por sus siglas en inglés)

 La duración de la respuesta (DOR, por sus siglas en inglés), la PFS, la supervivencia global (OS, por sus siglas en inglés) y la seguridad, fueron los objetivos secundarios. La mayoría de los pacientes presentaba enfermedad en estadio IV (77.5 por ciento) y 76.3 por ciento de los pacientes era considerado de riesgo intermedio o alto con base en el Índice de Pronóstico Internacional del Linfoma de Células del Manto (MIPI, por sus siglas en inglés). Los pacientes habían recibido una mediana de dos terapias previas antes de recibir ibrutinib (rango: 1-8 líneas) y el 47.5 por ciento había recibido tres o más.

 Los EAs de Grado 3 o superior más comunes fueron los de neutropenia (conteo bajo de neutrófilos) (20.8 por ciento), trombocitopenia (conteo bajo de plaquetas en la sangre) (13.3 por ciento) y neumonía (12.5 por ciento). Los EAs de cualquier grado reportados con mayor frecuencia fueron: fatiga (43.3 por ciento) y diarrea (42.5 por ciento). Se reportaron eventos hemorrágicos de cualquier grado en 37.5 por ciento de los pacientes incluyendo a tres (2.5 por ciento) con eventos hemorrágicos mayores. Se reportó fibrilación auricular en 13 personas (10.8 por ciento); seis pacientes (5 por ciento) en total experimentaron fibrilación auricular de Grado 3 o 4.

 La tasa de discontinuación a causa de EAs fue baja (6.7 por ciento) y se aplicaron reducciones de la dosis en 8 pacientes (6.7 por ciento). El motivo principal de la discontinuación del tratamiento fue la progresión de la enfermedad (44.2 por ciento).

 Potenciales mutaciones de resistencia e impacto sobre la resistencia a ibrutinib

 Un sub-análisis del estudio de fase 2: SPARK en pacientes con LCM fue presentado por Sriram Balasubramanian, Ph.D. (Janssen) el domingo 7 de diciembre. Los investigadores identificaron un subgrupo pequeño de pacientes que presentaban resistencia primaria a ibrutinib, la cual se debía a mutaciones conocidas y nuevas. En contraste, casi 60 por ciento de los pacientes presentaba pocas mutaciones o ninguna, lo cual pareció estar asociado con una supervivencia libre de progresión prolongada.

 De los 120 pacientes enrolados en el estudio, 25 (22.7 por ciento) presentaron progresión de la enfermedad confirmada por el IRC. Los pacientes en cuestión habían recibido una mediana de tres líneas de terapia (rango: 1-5 líneas) antes de recibir tratamiento con ibrutinib. Tras una mediana de duración  del tratamiento de 1.54 meses, se obtuvieron datos de 23 de los 25 pacientes y se les analizó en cuanto a posibles mutaciones genéticas. El análisis identificó 27 mutaciones conocidas y nuevas que pudieron haber contribuido a la resistencia primaria de los pacientes a ibrutinib, incluyendo genes involucrados en la señalización NF-kB y a las quinasas PIM1 y ERBB4.

 Acerca del linfoma de células del manto

El linfoma de células del manto (LCM) es una forma agresiva de cáncer de la sangre que surge en las células B, un tipo de glóbulo blanco (linfocito) que se origina en la médula ósea.1,2 El LCM es más prevalente en hombres que en mujeres. La mayoría de los pacientes tiene entre 60 y 70 años en el momento del diagnóstico y la mediana de supervivencia global  es de 3 a 4 años.^1,3

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[1] Leukemia and Lymphoma Society. Mantle Cell Lymphoma Facts. http://www.lls.org/content/nationalcontent/resourcecenter/freeeducationmaterials/lymphoma/pdf/mantlecelllymphoma.pdf. Accessed November 2014.

2 Cancer Research UK. What is mantle cell lymphoma.

http://www.cancerresearchuk.org/cancer-help/type/non-hodgkins-lymphoma/about/types/mantle-cell-lymphoma. Accessed November 2014.

3 Goy A, Bernstein SH, Kahl B, et al. Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated time-to-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Ann Oncol. 2009;20:520-525.

4 IMBRUVICA Prescribing Information, July 2014.

5 Genetics Home Reference. Isolated growth hormone deficiency. Available from:

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/isolated-growth-hormone-deficiency. Accessed November 2014